Lankide:Markelremen7/Proba orria

Itzalpen-mekanismoa

GPCR-en desensitizazioa: GPCR kinasak (GRK)

Desensitizazioa hartzailearen inaktibazioari deritzo, seinalea etengabe garraiatu ez dadin. Inaktibazio prozesu honetan, GRK-k GPCR aktibatua ezagutzen dute eta Ser/Thr-n fosforilatzen dute, domeinu intrazelularreko C terminalean hain zuzen ere. GRK-k ez dute zertan T-loopean fosforilatuta egon behar aktibo izateko. Fosforilazioa gertatzean, ezagupen domeinu bat eratuko da eta β-arrestinek hartzaile fosforilatua ezagutuko dute. Bertara lotuko dira eta hartzailearen endozitosia bultzatuko dute, izan ere, klatrina molekulak erakarriko dituzte. Ondoren, endosomarekin bat egingo du eta hartzailea birziklatu edo degradatu egingo da.

Prozesu hau nahiko kontrolatua da; GPCRa aktibatzen den momentuan, bera inaktibatzeko makinaria ere martxan jarriko baita. Lehen esan bezala, prozesua bi pausotan emango da: fosforilazioa lehenengo, eta endozitosia ondoren.

Bestalde, hartzailea fosforilatzen denetik, B-arrestinak lotu arte pasatzen den denboran, G proteinak lotzeko aukera txikitu egiten da eta horrela erantzun azkarragoa eman daiteke.

Azkenik, bi desensitizazio modu daude: homologoa eta heterologoa:

• Homogoloa: inaktibazioa aktibatzen den hartzaile berean gertatzen bada (hartzailea aktibatu, GRK-k hartzailea fosforilatu, B-arrestinak hartzailea inaktibatu).
• Heterologoa: hartzailea aktibatzen denean aktibatzen dituen efektoreak direla eta, GRK-z gain beste proteina batzuek hartzailea fosforilatzean ematen da. Hain zuzen ere, hartzailea aktibatu eta ondoren, GRK aktibatzeaz gain, hartzailearen ituak diren beste proteina kinasa batzuk ere erregulatutzen dira. Azken hauek hasierako GPCRa fosforilatzeaz gain, beste hartzaile batzuk ere inaktibatu ditzakete. Hau horrela, hartzaile baten aktibazioak besteen inaktibazioa eragin dezake.

GRK (GPCR Ser/Thr Kinases)

GRK desberdinei dagokienez, mota bakoitzak ehun bakoitzean espresio-maila bat izango du, edo zelula barruan erregulazio mota desberdina izango du, bakoitzak funtzio zehatz bat bete dezan. Hori dela eta, batzuk errendundanteak izan daitezke, baina berezitasun funtzionalak izango dituzte. Adibidez, batzuk palmitoilatu egiten dira mintzera lotzeko.

Hala ere, GRK guztiek kinasa domeinua dute. Horrez gain, domeinu erregulatzaile desberdinak izango dituzte, kokapena eta funtzioa erregulatzeko. Gainera, batzuk palmitoilazioa jasaten dute eta beste batzuk PH domeinua dute fosfoinositidoetara lotzeko. Beste alde batetik, GRK guztiek mintzera lotzeko gaitasuna izan behar dute, izan ere, GPCRak mintzean kokatuta daude. Hala ere, mintzera joateko mekanismoak desberdinak izango dira. Ondorioz, seinaleztapena ere desberdina izan daiteke.

GRK-en garrantzia GPCR-n seinaleztapenean

GRK bat galduz gero, seinalearen iraupena luzatuko litzateke eta hartzaileak bere ingurua interpretatzeko ahalmena gutxituko luke. Ondorioz, seinalea ez da bere ingurunearekin proportzionala izango eta erantzun ezegoki bat emango du. Esate baterako, Rodopsina hartzaileak GRK fosforilazio gunea galduz gero, ondorengo eraginak izan ditzake:

• Fotoerantzunaren galera
• Fotohartzaileen endekapena
• Itsutasuna arratoietan eta gau itsutasuna gizakietan. Gizakietan GRK errendundantzia egon daiteke, eta galera konpentsatu.

GPCR-en G proteinen ez menpeko seinaleztapena

B-arrestinak hartzaile fosforilatua ezagutu eta bertara lotzean, klatrina erakarri eta endozitosia bultzatzen du. Baina bestalde, B-arrestina itua izan daitekeela ere pentsa daiteke (konformazio aldaketaren ondorioz, hartzailera lotzen da). Hain zuzen ere, GPCR-en G proteinen menpekoa ez den seinaleztapenean parte hartzen du. Hori dela eta, B-arrestinak ituak erregulatu ditzake, beste mota bateko seinaleztapena eraginez.

Hortaz, bi seinaleztapen "olatu" eman daitezke, sekuentzialak direnak. Alde batetik, GPCR aktibatzean, G proteinaren erregulazioa emango da eta beste alde batetik, B-arrestina lotzean, hauen ituen erregulazioa emango da. Horien artean, B-arrestinak muskuluen uzkurdura eta apoptosia erregulatu ditzake.

Honen helburua bi seinale ematea izan daiteke: G proteinen menpekoa lehenengo (azkarra); eta fosforilazioa dela eta, G proteinen menpeko seinaleztapena jaisten denean, G proteinen ez menepeko seinaleztapena martxan jarriko da.