Neoplasia (hazten den masa) zelulen hazkunde eta ugalketa desorekatua eta anormala da, ehun-agregatuak eratzera daramana[1]. Masa hauek inguruko ehun osasuntsuak kaltetu ditzakete, organismotik elikatzen dira eta haren fisiologia normala asaldatzen dute. Neoplasiak bi motatakoak izan daitezke: onberak edo gaiztoak. Neoplasia onberak ez du mintz basala hausten, ehun konektibozko kapsula batean mugatuta geratzen da eta ez da beste organoetara hedatzen. Aitzitik, neoplasia gaiztoa edo minbizia inbasiboa da; mintz basala hausteko gaitasuna du, hodi linfatikoen edo baskularren bidez gorputzean zehar hedatu (metastasia) eta bere burua elikatzeko odol-hodi berrien eraketa edo neoangiogenesi prozesua abiarazten du[2].
Kartzinogenesia prozesu genetiko baten ondorioa da[3]. Ez da minbizia bera, zelula batek minbizi-zelula bihurtzeko duen predisposizioa edo eraldaketa-prozesua baizik. Zelula hauen hazkundea zelula-zikloan (G1, S, G2 faseak eta mitosia) oinarritzen da, gainerako zelulen antzera; hala ere, minbizi-zelulek ziklotik irteteko eta mugarik gabe ugaltzeko gaitasuna ematen dieten ezaugarriak dituzte[4]. Zelulak egoera tumoralean bihurtzen direnean, estromaz, odol-hodiz eta minbizi-zelulez osatutako masa bat eratzen dute.
DNAn kaltea gertatzen denean, zelularen kontrol-sistemak aktibatzen dira. Kalte hori detektatzean, zelula-zikloa geldiarazten dute eta DNA konpontzen saiatzen dira, kaltetutako zelula ugal ez dadin. Kaltea konponezina denean, zelulak apoptosia jasaten du.
Kontrol-mekanismo horiek (konponketan edo zikloaren gelditzean) huts egiten dutenean, mutazioak dituzten zelulak pilatu eta zelula kumeetara transmititzen dira. Normalean, immunitate-sistemako zelulak gai dira tumore-zelula horiek ezabatzeko, tumore-immunozaintza izeneko prozesuaren bidez (klon tumoralen ezabapena).
Zelula normalek hazkunde-seinaleak behar dituzte ugalketa-zikloan sartzeko. Minbizi-zelulek, ordea, seinale horiek bereganatzen dituzte edo kanpoko estimuluen beharra albo batera uzten dute. Prozesu hau, nagusiki, proto-onkogeneen eta onkogeneen mutazioen ondorioz gertatzen da[8]. Mutazio hauen pilaketa —eta ez derrigorrez gertatzen diren ordena zehatz bat— kartzinogenesi prozesu anizurratseko oinarria da. Mutazioek geneen aktibazio gehiegizkoa eragiten dute, eta ondorioz, proteinak estimulurik jaso gabe ere aktibo mantentzen dira, zelula-hazkundea eta nukleo-translokazioa etengabe sustatuz.
RAS geneak tirosina kinasaren seinale-bidean jarduten duen proteina bat kodetzen du. Bere funtzionamendua honakoa da:
Egoera fisiologikoa: Aktibo dagoenean, zelula ugaldu egiten da; inaktibatzen denean, ugalketa gelditu egiten da.
Mutazioa: Proto-onkogene honetan puntu-mutazio bakar bat gertatzen denean (adibidez, glizinatikzisteinara aldatzean), aminoazido anormal eta oso erreaktibo bat sortzen da.
Ondorioa: Mutazio horrek RAS proteina etengabe aktibo mantentzen du, zelulen ugalketa kontrolik gabea eta minbiziaren garapena eraginez[9][10].
Tumore esporadikoak: Mutazioak de novo sortzen dira zelula somatikoetan. Gehienetan, ingurumen-faktoreek (kartzinogenoek) edo agente biologikoek (birus onkogenikoek) eragindako kalte genetikoen ondorio dira. Zahartzearekin batera maiztasuna handitu ohi da, akats genetikoen pilaketaren ondorioz.
Tumore hereditarioak: Mutazioa germen-lerroan (germline) dago, eta, beraz, organismoaren zelula guztietan presente dago eta ondorengoei transmititu dakieke. Kasu hauetan, ez da minbizia bera heredatzen, gaixotasuna garatzeko predisposizio genetikoa baizik. Tumore guztien %5–10 inguru dira.
Lynchen sindromea: Mikrosateliteen ezegonkortasunak (MSI) eragindakoa. DNAn fisiologikoki errepikatzen diren sekuentzia laburrak (mikrosateliteak) gaizki konpontzearen ondorio da, DNAren akatsak zuzentzeaz arduratzen diren geneek (MMR sistemak) ez dutelako behar bezala funtzionatzen.
BRCA1 eta BRCA2: Bularreko eta obarioetako minbizia garatzeko arriskua nabarmen handitzen duten mutazioak.
Kartzinogenesian funtsezkoak diren aldaketa estruktural nagusiak honako hauek dira:
Filadelfia KromosomaTranslokazioa: Segmentu kromosomiko baten lekualdatzea. Adibide klasikoa Filadelfia kromosomaren sorrera da (t(9;22) translokazioa), BCR-ABL proteina kimerikoa sortzen duena[11][12][13][14]. Ohikoa da leukemia mieloide kronikoan (LMK), baina ez da patognomikoa, beste tumore batzuetan ere ager baitaiteke.
Anplifikazioa: Gene baten kopia kopurua gehiegizkoa denean, proteinaren gain-adierazpena eraginez.
Insertzioa: DNA sekuentzia baten txertaketa, genearen irakurketa-koadroa alda dezakeena.
Tumorearen profil genetikoak tratamendu-erantzuna baldintzatzen du:
EGFR mutazioak: Biriketako minbizian ohikoak dira, bereziki erretzaileak ez diren pazienteetan. Kasu hauetan, tirosina-kinasaren inhibitzaileak erabiltzen dira (ohikoa da -tinib atzizkia duten sendagaiak erabiltzea, adibidez, Erlotinib edo Gefitinib).
Karga mutazionala eta Immunogenizitatea: Tabakoari lotutako minbiziek mutazio kopuru handia (karga mutazional altua) izan ohi dute. Horrek tumorea oso immunogeniko bihurtzen du, immunitate-sistemak errazago detektatzen baitu. Ezaugarri honi esker, paziente hauek erantzun ona izan ohi dute gaur egungo immunoterapia bidezko tratamenduetan.
Minbizi-zelulek euren metabolismoa berprogramatzen dute energia lortzeko bidea Krebs ziklo motelagoaren ordez glukolisirantz bideratuz, oxigeno presentzian ere gertatzen den prozesu honi Warburg efektua deritzolarik[15][16][17]. Aldaketa honen arrazoi nagusia glukolisiaren abiadura handia da, prozesu honek zelulen zatiketa eta ugalketa masiboa modu azkarragoan ahalbidetzen baitu biomasa eta energia arinago lortzean. Ezaugarri metaboliko hau funtsezkoa da diagnostiko klinikoan; izan ere, glukosari lotutako isotopo positroi-igorle bat zainetik sartzen denean, tumore-zelulek, glukosa-kontsumo handia dutenez, markatzailea metatu egiten dute. Horri esker, PET eskaneatuek, CT irudiekin konbinatuta, minbizi-zelulak eta metastasiak gorputzean non dauden zehaztasun handiz identifikatzeko aukera ematen dute, haien jarduera metaboliko altua irudi bidez detektatuz.
Minbiziaren garapenean eragina duten arrisku-faktore klasikoak anitzak dira, eta bai norberaren biologiari bai kanpo-eragileei lotuta daude. Faktore nagusien artean alkoholaren eta tabakoaren kontsumoa, ingurune-faktoreak eta erradiazio ionizatzaileari nahiz eguzki-argiari emandako esposizio jarraitua nabarmentzen dira. Halaber, historia genetikoak eta bizi-ohiturek pisu handia dute, bereziki gantzetan aberatsak eta barazkietan eskasak diren dieta osasungaitzek, baita zenbait droga edo medikazioren erabilerak ere. Bestalde, hainbat infekzio biologiko, hala nola Giza Papilomaren Birusa (HPV), Giza Immunoeskasiaren Birusa (HIV) edo B hepatitisa, prozesu onkogenikoen bultzatzaile izan daitezke. Era berean, obesitatea funtsezko arrisku-faktorea da, metatutako gantz-ehunak estres oxidatiboa sortzen baitu; prozesu honek etengabeko zelula-kaltea eragiten du, minbiziaren agerpena errazteaz gain, gaixotasun kardiobaskularrak garatzeko arriskua ere nabarmen handituz. Azkenik, adina faktore erabakigarria da, denboraren pasatzeak eta telomeroen laburtzeak zelulen ezegonkortasun genetikoa eta kalteak metatzea dakartelako.
Bularreko minbiziari dagokionez, hainbat faktorek baldintzatzen dute haren garapena, besteak beste, generoa, menarkiaren (lehen menstruazioaren) eta menopausiaren adina, hormona-esposizioa, mutazio genetikoak nahiz familiaren historia, bularraldeko erradiazio-esposizioa eta historia ugalkorra. Gehienetan adineko pertsonengan agertzen den patologia bada ere, gaur egun tratamenduen eraginkortasuna altua da, eta emakumeen% 85 sendatzen dira.
Urdaileko edo minbizi gastrikoaren kasuan, jatorria maiz urdaileko atrofian dago. Azidoaren etengabeko higaduraren ondorioz, ehun kolumnarra ehun plakodun (ezkatatsu) bihurtzen da metaplasia izeneko prozesuaren bidez. Aldaketa zelular horrek, denborarekin, displasia eragiten du, eta azkenik neoplasiara edo minbizira darama. Umetoki-lepoko minbiziari dagokionez, Giza Papilomaren Birusa (HPV) infekzioa da eragile nagusia; izan ere, birus hau umetoki-lepoko tumoreen erantzule izateaz gain, analeko minbizien% 90en eta orofaringeko minbizien% 70en jatorrian ere badago.
Azkenik, biriketako minbiziaren prebentzioan eta etiologian funtsezkoa da tabakoaren kontsumoa prebenitzea, erretzea baita arrisku-faktore nagusia[18][19]. Hala ere, badaude beste eragile garrantzitsu batzuk ere, hala nola herentzia genetikoa, ingurumen-kutsadura, radon gas erradioaktiboaren esposizioa eta hainbat substantzia kimikorekiko harremana, tumore mota honen agerpena sustatu dezaketenak.
Tumoreen kudeaketa klinikoan funtsezkoa da diziplina anitzeko talde baten ebaluazioa, non kirurgia, kimioterapia eta erradioterapia bezalako estrategiak koordinatzen diren. Gaur egun, tratamendu-eredua eraldatzen ari da, eta gero eta garrantzi handiagoa hartzen ari dira helburututako terapiak (target terapiak). Hormona-terapiak, adibidez, zelula tumoralen makineria biokimikoa jartzen du helburutzat. Horrez gain, seinale-transdukzioaren inhibitzaileak, gene-adierazpenaren moduladoreak, apoptosiaren induzitzaileak eta angiogenesi-inhibitzaileak erabiltzen dira minbiziaren progresioa oztopatzeko.
Erradioterapiak eta kimioterapiak zelula-nukleoa suntsitzea dute helburu nagusi. Ohikoa da kirurgia bidez tumorea kendu ondoren kimioterapia administratzea (terapia adjubantea), minbizia berriro agertzeko arriskua murrizteko asmoz. Kimioterapian erabiltzen diren botiken artean, antibiotiko tumore-kontrakoak (antraziklinak, adibidez) daude, zelula-zikloaren fase zehatzetan (S edo M faseetan) jarduten dutenak. Bestalde, antimetabolitoek material genetiko okerra txertatzen dute DNAren katean, zelulen erreplikazioa galaraziz. Gainera, taxanoek eta alkaloideek mikrotubuluen inhibitzaile gisa jokatzen dute, M fasean zatiketa zelularra blokeatuz.
Immunoterapia
Historikoki, agente alkilatzaileak izan ziren aurkitu ziren lehenengo kimioterapikoak. Botika hauek DNArekin lotura kobalenteak eratuz funtzionatzen dute. Haien jatorria Bigarren Mundu Gerran dago: aurkitu zenez, mostaza-gasarekin (agente alkilatzaile bat) harremanetan egon ziren pertsonek globulu zurien jaitsiera pairatzen zuten, eta horrek bidea ireki zuen minbiziaren aurkako lehen tratamendu kimikoak garatzeko, itxaropen handiko bidea irekiz.
Azkenik, immunoterapia minbiziaren historiako tratamendurik itxaropentsuenetarikoa da, sistema immunologikoa bera aktibatzen baitu minbizi-zelulak ezagutzeko eta erasotzeko. Hala ere, teknika honek erronka handiak ditu; izan ere, immunitate-sistema zelula tumoralak modu espezifikoan erasotzeko behar bezala programatzen ez bada, erantzun desegokia gertatu eta gaixotasun autoimmunoak sor ditzake. Horregatik, terapia hauen doitasuna funtsezkoa da "minbizia sendatzeko" helburua lortzeko.
